Adv Funct Mater | 阳离子脂质体激活STING通路增强阿霉素诱导的抗肿瘤免疫应答

2024-10-15 16:57

肿瘤细胞内源性I型干扰素（IFN-I）信号通路的激活能够增强蒽环类药物DOX诱导的抗肿瘤免疫应答。随着DOX的长期用药，IFN-I效应减弱，导致抗肿瘤治疗失败。STING通路激动剂cGAMP能够诱导IFN-I的释放，有望实现与DOX的协同免疫激活。然而，多重生理屏障阻碍了药物向肿瘤部位的有效递送，同时cGAMP的负电荷限制了其跨膜转运效率。因此，如何实现cGAMP和DOX的协同高效递送至肿瘤细胞是亟需解决的问题和挑战。

2024年10月8日，烟台新药创制山东省实验室李亚平团队与上海交通大学王当歌团队联合在Advanced Functional Materials在线发表了题为Mobilizing STING pathway via a cationic liposome to enhance doxorubicin-induced antitumor immunity的研究论文。研究团队优选出一种高肿瘤递送效率和强溶酶体逃逸能力的阳离子脂质体，用于共递送cGAMP和阿霉素（DOX），激活STING信号通路，增强DOX诱导的肿瘤免疫治疗效果。

该研究团队通过改变脂质体中DOTAP磷脂的比例，构建了一系列的阳离子脂质体，并从理化性质、细胞毒性、溶酶体逃逸能力和体内分布行为等多维度进行了系统性评价，优选出能够实现肿瘤高效递送和溶酶体逃逸的阳离子脂质体（DGL）。研究表明，优选的阳离子脂质体DGL能够高效蓄积在肿瘤部位，诱导肿瘤免疫原性细胞死亡效应，同时有效激活STING通路，改善内源性IFN-I的产生，促进树突状细胞成熟并激活抗肿瘤T细胞免疫应答。进一步研究发现，DGL能够解除肿瘤免疫抑制微环境，降低肿瘤微环境中调节性T细胞比例，提高IFN-γ+CD8+ T细胞比例，有效抑制B16-F10黑色素瘤的增值。

阳离子脂质体DGL的构建及其抗肿瘤作用机制

烟台新药创制山东省实验室李亚平研究员、上海交通大学王当歌研究员为本文共同通讯作者。上海药物研究所博士研究生刘晓琛、赵质文为论文共同第一作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金和上海市科委等项目的资助。中国科学院上海高等研究院国家蛋白质科学研究(上海)设施对实验予以支持。

全文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202416406

（供稿部门：李亚平课题组）