Adv Funct Mater | 益生元纳米粒改善分子靶向药物抗结直肠癌疗效

2024-09-09 12:28

2024年9月2日，烟台新药创制山东省实验室李亚平团队在Advanced Functional Materials在线发表了题为“Inulin-based nanoparticle modulates gut microbiota and immune microenvironment for improving colorectal cancer therapy”的研究论文。研究团队利用益生元菊粉衍生物构建了一种分子靶向药物口服递释系统，联用药物结肠靶向递送和肠道菌群调控策略，用于改善抗结直肠癌疗效。

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球最高发的癌症类型之一，晚期和转移性CRC尚无有效治疗手段。2017年，FDA批准将瑞格菲尼（Regorafenib, REG）用于转移性CRC的替代疗法。REG是一种小分子多通路蛋白激酶抑制剂，因其水溶性差，口服生物利用度低，临床上需多频次、大剂量给药才能保证药物在瘤内维持有效浓度，也由此产生了剂量相关毒性。目前亟需开发合适的REG递送系统，以改善REG的药代动力学性质并提高其结肠癌靶向性。

研究表明，CRC的发生发展过程受肠道菌群影响，通过调节肠道菌群结构和代谢行为，能改善肠道环境，提高CRC治疗效果。以菊粉为代表的益生元是常见的肠道菌群调节剂，可被结肠内微生物利用而转变为短链脂肪酸，促进有益菌增殖，保护肠道屏障，维持肠道内免疫稳态。值得注意的是，菊粉对胃酸不敏感，也不能被人体消化酶降解，具有成为口服药物肠道靶向递送载体材料的潜力。

基于上述背景，研究团队采用熊去氧胆酸修饰菊粉，获得两亲性偶联物，制备载REG的菊粉衍生物纳米粒UIRN。在模拟正常生理条件和上消化道环境的介质中，UIRN性质稳定，当介质中含肠道菌时可加速REG释放。对CRC模型小鼠口服给药后，UIRN组相对游离REG组具有更多的大肠药物分布，血液清除减慢，瘤内蓄积增加。同时，UIRN能够肠道有益菌丰度、降低致病菌的比例、提高短链脂肪酸水平。UIRN还显示了对抗肿瘤免疫应答的增强效应，促进淋巴结树突状细胞熟化，增加了瘤内效应性免疫细胞如CD8+ T细胞和M1型巨噬细胞的数量，减少了免疫抑制细胞如调节性T细胞和M2型巨噬细胞数量。在荷CT26细胞和药物诱导的肠炎相关两种CRC模型中，UIRN均显著抑制了肿瘤生长，肿瘤抑制率高达95.4%，与化疗药或免疫检查点抗体联用可进一步延长生存期。该基于菊粉衍生物的肠道菌群调节-分子靶向治疗一体化纳米递送系统有望成为CRC治疗的新策略。

图 UIRN实现肠道菌群调控和分子靶向治疗一体化抗结直肠癌

烟台新药创制山东省实验室李亚平研究员、中国科学院上海药物研究所尹琦研究员为本文共同通讯作者，中国科学院上海药物研究所硕士研究生朱润琪、袁文慧为论文共同第一作者。本研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金和山东省实验室等项目的资助。

全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202407685

（供稿部门：李亚平课题组）