1.在国际上率先开展RNA表观遗传的化学干预，实现抗肿瘤新靶标确证

聚焦RNA去甲基化酶FTO的小分子抑制剂研究，取得了一系列的创新性研究成果（J Am Chem Soc. 2012, 134, 17963-71; Nucleic Acids Res. 2015, 43, 373-84; J Am Chem Soc. 2015, 137, 13736-9; Cancer Cell. 2019, 35, 677-691.e10; Cell Metab. 2021, 33, 1221-1233.e11; J Med Chem. 2022, 65, 10638-10654; J Med Chem. 2023, 66, 9731-9752.），在国内外一直处于领先位置。特别是发现老药甲氯芬那酸选择性抑制FTO，揭示其作用机制，设计合成1500多个衍生化合物，产出FB23、Dac51为代表的一系列高质量的FTO抑制剂，并且运用这些抑制剂确证了FTO抑制剂抗白血病，干预实体肿瘤的糖代谢、抑制免疫逃逸抗肿瘤的靶标成药性。国外实验室利用我们报道的抑制剂为工具化合物，在Science、Nature Chemical Biology等高水平期刊上发表20多篇论文，产生了积极的国际影响。 

2.发现接头蛋白质SPOP的首例选择性小分子抑制剂抗肿瘤

小分子干预SPOP与底物蛋白质的相互作用，抑制SPOP介导的抑癌蛋白泛素化修饰信号通路，从而抑制透明细胞肾癌细胞在体内外的生长，为SPOP作为肾癌药物靶标进行了药理功能确证，指明了抗肾癌药物发现的新方向（Cancer Cell. 2016, 30, 474-484; J Med Chem. 2020, 63, 4849-4866）。

3.小分子干预线粒体蛋白质稳态的研究确证ClpP蛋白酶的靶标成药性

ClpP生物学功能研究得益于活性探针分子干预的化学生物学基础研究。我们开展高通量筛选与结构优化获得人线粒体ClpP蛋白酶的新骨架激动剂ZG111，在不同KRAS基因突变背景的胰腺癌细胞中干预线粒体呼吸链复合物稳态，抑制氧化磷酸化功能，在小鼠模型上展现抗胰腺癌活性（Cell Chem Biol. 2022, 29, 1396-1408.e8）；发展高选择性的人线粒体ClpP小分子激动剂（不激动肠道菌群的ClpP），从分子、细胞、小鼠原发肺鳞癌模型等多层面全面研究了小分子激动剂的靶向性、作用机制以及潜在的成药性(Nat Commun, 2023)。

4.发展新类型的抗生素以及基于“非抗生素”效应抗菌感染新靶标的确证研究

细菌对抗生素产生多重耐药是日益严峻的全球性医学难题，急需新类型抗生素的发现。人线粒体ClpP和细菌ClpP是氨基酸序列高度守、作用机制高度类似的丝氨酸蛋白酶，选择性干预某一物种的ClpP研究充满挑战。设计并发现 (R)-和(S)-ZG197选择性激动细菌ClpP，对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染的小鼠有显著治疗效果（Nat Commun. 2022, 13, 6909）。除此之外，全局性阻断病原菌致病力是缓解抗生素耐药难题的有益尝试。发现转肽酶SrtA的新类型小分子抑制剂，不杀菌，通过干预全局调控“致病力”的生物学通路，有效保护耐药金黄色葡萄球菌感染小鼠，促进非抗生素类抗菌药物（不杀菌）的探索性研究 （Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014, 111, 13517-13522; J Med Chem. 2020, 63, 8442-8457）。