Nat Commun | 化疗-肠道菌群调控一体化的益生元纳米系统提高结直肠癌疗效

2023-08-16 09:24

结直肠癌在全球癌症发病率中高居第三位，现有研究表明，益生菌或其代谢产物可以保护肠黏膜屏障，通过抑制炎症和促进抗肿瘤免疫反应来抑制肿瘤发展。同时，肠道微生物群的稳态也会影响化疗、放疗等肿瘤治疗的疗效和副作用。

卡培他滨是目前临床上转移性结直肠癌的一线化疗药物，因其极短的血浆半衰期，治疗时需要多次给予高剂量，导致严重的毒副作用。因此需要合适的载体来递送卡培他滨，改善其药动学行为，减少给药剂量。木聚糖是一种经典的益生元，具有良好的水溶性和生物相容性，能够提高肠道菌群中益生菌比例，增强肿瘤疗效。如能以木聚糖作为卡培他滨的递送材料，不仅能克服卡培他滨用药的缺陷，还有望实现化疗和肠道菌群调控的协同增效。

烟台新药创制山东省实验室李亚平团队长期致力于智能药物递送系统提高抗肿瘤疗效的研究。2023年8月7日，该团队在Natrue Communications上发表了题为“Combining gut microbiota modulation and chemotherapy by capecitabine-loaded prebiotic nanoparticle improves colorectal cancer therapy”的研究论文，构建负载卡培他滨的益生元纳米颗粒，实现肠道微生物群调节和化疗的一体化抗结直肠癌治疗。

作者设计、合成了两亲性的木聚糖-硬脂酸偶联物（Sxy）和硬脂酸修饰的卡培他滨（Cap），二者混合在水中可自组装形成载卡培他滨前药的纳米粒SCXN。口服给药后，SCXN在胃部保持稳定，在肠道，木聚糖因微生物作用而逐渐降解，实现了Cap的可控释放和缓慢清除，提高了肿瘤内的药物浓度。另外，木聚糖促进了肠道益生菌增殖，使抗癌代谢物短链脂肪酸水平升高，同时抑制了致癌菌增殖。在CT26和MC38荷瘤小鼠模型中，SCXN增加了淋巴结内成熟树突状细胞和瘤内CD8+ T细胞数量，下调了调节性T细胞比例。将化疗药物直接杀伤肿瘤和增强抗肿瘤免疫应答两种手段有机结合，显著延长了荷瘤小鼠的生存期。该益生元纳米递送系统实现肠道微生物群调节和化疗的协同治疗，为结直肠癌的治疗提供了新策略。

烟台新药创制山东省实验室李亚平研究员，上海药物研究所尹琦研究员为该研究的通讯作者，上海药物所博士后郎天群、硕士研究生朱润琪为论文共同第一作者。该项工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金和上海市“扬帆计划”等项目的资助。

全文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-023-40439-y

                                                                                                                   （供稿部门：李亚平课题组；供稿人：曹海强）