APSB |酸激活诱导聚集纳米粒增强自然杀伤细胞抗肿瘤免疫疗效

2023-05-29 15:10

自然杀伤细胞(NK)是一种重要的先天免疫效应细胞，具有高效的抗肿瘤免疫效果，然而肿瘤微环境中缺乏活化刺激因素，存在免疫抑制因子如转化生长因子β (TGF-β)、前列腺素E2 (PGE2)和白细胞介素10 (IL-10)等，导致其临床治疗效果不佳。因此，协同激活NK细胞和解除免疫抑制因子，在提高NK细胞肿瘤免疫治疗效果方面具有潜力。

纳米载体能够将多种药物特异性递送至肿瘤部位，在激活NK细胞、解除细胞免疫抑制并提高其抗肿瘤免疫疗效方面具有优势。但肿瘤组织存在高间质压力，导致纳米药物在肿瘤中的蓄积少、滞留时间短，影响其治疗效果。诱导纳米载体在肿瘤部位聚集可以增强纳米载体在肿瘤内的滞留，但大多数方法需要特定的酶、高能光、高温和强氧化还原水平等反应条件，严重限制了纳米载体的聚集状态和滞留能力。因此，开发新型智能纳米载体，实现纳米粒在微环境响应刺激下诱导聚集，增强药物在肿瘤中的滞留，是提高抗肿瘤免疫治疗效果关键。

烟台新药创制山东省实验室李亚平团队长期致力于智能药物递送系统提高肿瘤免疫疗效的研究。2023年2月8日，该团队在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）上发表了题为“Acid-switchable nanoparticles induce self-adaptive aggregation for enhancing antitumor immunity of natural killer cells”的研究，构建酸激活纳米粒实现药物在肿瘤部位的有效滞留，提高抗肿瘤免疫疗效。

研究工作设计了一种基于肿瘤微环境的酸激活纳米粒（Gal/IL-15@CaLN），负载酸敏感的CaCO3、TGF-β受体激酶抑制剂galunisertib和IL-15，实现纳米载体在肿瘤部位的响应性聚集和滞留，增强基于NK细胞的肿瘤免疫治疗。Gal/IL-15@CaLN在肿瘤的酸性微环境中，分解CaCO3并释放游离Ca2+，与纳米粒外层的海藻酸配位，诱导纳米粒的聚集，延长药物在肿瘤部位的滞留时间。同时，纳米粒酸响应特性促进了galunisertib和IL-15的释放，增强了NK细胞的浸润、活化，提高NK细胞的抗肿瘤免疫能力。此外，NK细胞的活化也促进了CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫疗效。

本文构建了酸激活诱导聚集的药物递送策略，延长药物在肿瘤部位的滞留时间，增强抗肿瘤免疫应答，有望为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供新方法。

烟台新药创制山东省实验室李亚平研究员、上海药物研究所王当歌副研究员为该研究的通讯作者，博士研究生孙祥石为论文第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金、中科院青年创新促进会和山东省自然科学基金的资助。

全文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.02.002

（供稿部门：李亚平课题组；供稿人：曹海强）