APS | 揭示GPR84在急性肺损伤中的调控作用

2023-04-14 15:39

急性肺损伤（ALI）是一种由细菌或病毒性肺炎、脓毒症等非心源性因素引起的严重急性弥漫性肺部疾病，临床表现为难治性低氧血症、急性缺氧性呼吸窘迫和肺水肿，严重时发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，患者死亡率高达40%。目前临床治疗ALI主要依靠机械通气法和药物干预，药物治疗包括抗炎药、抗氧化剂和弹性蛋白酶抑制剂等，疗效局限，无法降低死亡率。因此，深入探究ALI的发病机制和开发治疗ALI的药物刻不容缓。

中性粒细胞通过氧化应激、脱颗粒及释放NETs等促进ALI发病，氧化应激水平异常增高是ALI发病的重要标志，活性氧簇（ROS）会诱发肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤。多种G蛋白偶联受体（GPCR）被报道调控中性粒细胞免疫应答，中链脂肪酸受体GPR84是一类与炎症相关的GPCR，具有调控中性粒细胞迁移和氧化应激等功能，可能与ALI的发生相关。

烟台新药创制山东省实验室谢欣团队长期致力于GPCR在炎症性疾病中的作用机制探究。2023年4月4日，该团队在《中国药理学报》上发表了题为“GPR84 regulates pulmonary inflammation by modulating neutrophil functions”的研究，阐释了GPR84在ALI中的重要调控作用。

研究者发现，在内毒素（LPS）诱导的小鼠ALI模型中，GPR84在肺灌洗液（BALF）细胞中的表达显著上调。敲除GPR84后，ALI小鼠肺部炎症因子（IL1β, IL6和TNFα）水平显著降低并且肺组织损伤缓解，BALF中性粒细胞数量明显减少，肺部氧化应激水平也显著下调（图1）。口服GPR84抑制剂也可以显著缓解ALI小鼠病情，降低BALF中性粒细胞数及氧化应激程度。体外实验显示，激动GPR84会促进中性粒细胞迁移和脱颗粒，并诱导LPS预刺激的中性粒细胞释放ROS。

图1. (a) 敲除GPR84后ALI小鼠肺部中性粒细胞浸润显著减少；(b) H&E染色显示，GPR84-/-鼠肺部损伤明显缓解；(c) 敲除GPR84显著下调了ALI小鼠肺部炎症因子水平。

ROS是引发肺炎患者组织损伤的重要分子，进一步研究发现GPR84激活后通过Lyn-AKT/ERK通路进行信号转导，介导氧化应激关键蛋白p47PHOX上膜，促进NADPH氧化酶活化，引起ROS产生（图2）。此外，中性粒细胞在博来霉素（BLM）诱导的肺部炎症中也扮演重要角色，本研究发现敲除或抑制GPR84也缓解了BLM诱导的小鼠肺组织损伤，并抑制BALF中性粒细胞浸润。

图2. GPR84通过Gi介导Lyn激酶磷酸化，Lyn活化下游AKT和ERK1/2，二者催化胞浆中p47PHOX特定位点磷酸化，磷酸化的p47PHOX向细胞膜聚集，组成NADPH氧化酶，介导ROS产生。GPR84对NADPH氧化酶余下亚基的调控作用仍待探究。

综上，本文揭示了GPR84通过调控中性粒细胞迁移、脱颗粒和氧化应激影响小鼠肺部炎症发展，是治疗ALI的潜在药物靶点，为ALI的发病机制探究及药物开发提供了新的途径。

烟台新药创制山东省实验室谢欣研究员为该研究的通讯作者，博士研究生王思维和助理研究员张庆为论文第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金和上海市自然科学基金的资助以及中科院青年创新促进会的资助。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41401-023-01080-z 

（供稿部门：谢欣课题组；供稿人：张策）