JACS封面 | 能穿过血脑屏障的近红外二区小分子荧光探针

2022-12-13 15:02

近红外二区(1000-1700 nm, NIR-II)荧光成像与可见光和近红外一区荧光成像相比，具有更低的组织自发荧光、更深的组织穿透深度和更高的成像分辨率等优势，被认为是一种极具潜力的疾病的诊疗和术中实时导航的成像方式。近年来，NIR-II荧光探针及其在疾病诊疗中应用的相关研究也受到广泛关注，获得了长足进展。然而由于血脑屏障的存在，目前缺乏NIR-II荧光探针，能够有效的成像脑组织及复杂的脑部疾病。因此，研发能够穿越血脑屏障的NIR-II荧光分子探针，具有重要的研究和临床转化意义。

      2022年12月13日，莱斯大学Han Xiao实验室与烟台新药创制山东省实验室程震团队合作，在Journal of the American Chemical Society期刊上发表了题为 “Photostable Small-Molecule NIR-II Fluorescent Scaffolds that Cross the Blood–Brain Barrier for Noninvasive Brain Imaging” 的研究论文，并被选为封面文章。

      该研究基于BF2甲臜类化合物，通过引入不同的取代基团调控分子的发射波长及其两亲性，从而得到能够穿过BBB的近红外二区荧光分子。并且利用该分子对健康小鼠和脑原位胶质瘤模型小鼠进行在体实验，成功地实现了对大脑组织的实时无创的近红外二区显影，并且通过荧光信号在脑中分布的差异，能够区分健康脑组织和脑胶质瘤组织。

图1. 具有穿越BBB能力的新型近红外二区荧光分子，分别对小鼠健康大脑和原位脑胶质瘤模型进行显影。

该系列分子的发射波长处于950-1004 nm之间，均具有适中的两亲性(1.3<ClogP<3.2)和较小的分子量 (<488g mol-1)。同时它们还具有大的斯托克斯位移，较高的二区荧光量子产率和亮度。在大激光密度照射下，染料也展现出非常高的光稳定性。在细胞水平模拟穿越BBB实验中，分子两端取代基是吗啉和N,N-二甲基氨结构的BF1和BF6分子表现出了潜在的BBB穿越能力。

图2. a. BF1-BF8系列化合物的结构；b. BF1与ICG在细胞中的光稳定性；c. BF1-BF8系列化合物潜在的穿越BBB能力检测。

研究人员检测了BF1-BF6等化合物在健康小鼠体内的分布情况，发现BF1和BF6能够非常好地穿过BBB并对大脑组织清晰显影（图3a）。为了更好地观测其渗透BBB的过程，将临床上使用的无法穿过BBB的荧光染料ICG作为参照，对比它们在小鼠大脑内的分布的差异。结果显示在给药后20s内，BF6化合物主要分布在血管中，随着时间的增长，大脑血管和组织的边界越来越模糊，脑组织中的荧光信号不断增强，直到120s时整个大脑被点亮，BF6化合物分布在小鼠整个脑组织中。而对于ICG给药组的小鼠，脑部荧光信号始终在血管中，直至被代谢后消失（图3b）。

图3. a. BF1和BF6分子在健康小鼠脑与其它组织的分布情况；b. BF6与ICG在脑部血管中的不同行为；c. BF1与BF6在小鼠原位脑胶质瘤中的成像。

      随后，研究人员将BF1和BF6通过尾静脉给药原位脑胶质瘤模型小鼠并对其进行二区荧光成像。结果显示大脑的正常组织比脑胶质瘤相关组织区域有更强的荧光信号，这显示染料分子在正常的大脑组织比在胶质瘤区域有更高的聚集。通过分析活体和离体大脑的差异化显影，可以很容易区分胶质瘤区域和正常脑组织。

      该研究首次报道了能够穿过血脑屏障的近红外二区荧光小分子染料，为进一步设计研发用于脑部疾病诊疗的近红外二区荧光分子探针提供了潜在的分子骨架。

      莱斯大学博士后Shichao Wang与上海药物所博士后石慧为本研究的共同第一作者。莱斯大学Han Xiao教授与烟台新药创制山东省实验室程震研究员为共同通讯作者。

      全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c11223?fig=abs1&ref=pdf

（供稿部门：程震课题组；供稿人：索永宽）