APSB｜发现新型ACLY小分子抑制剂用于高胆固醇血症治疗

2022-06-18 14:11

高胆固醇血症的主要特征为血浆中胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）异常升高，是心血管疾病的独立危险因素，积极合理的降胆固醇治疗被视为防治心血管疾病的关键。目前用于降胆固醇的上市药物有抑制HMGCR的他汀类药物和PCSK9抑制剂等。然而，现有药物仍还存在有效性、耐受性、依从性及治疗成本等方面的局限。因此，开发新型安全、有效的降胆固醇靶向策略具有重要意义。

2022年6月18日，烟台新药创制山东省实验室南发俊课题组和上海药物所李静雅课题组合作在Acta Pharmaceutica Sinica B上发表文章“Development of the novel ACLY inhibitor 326E as a promising treatment for hypercholesterolemia”，在高胆固醇血症靶向治疗策略中取得重要进展。

ATP依赖的柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACLY）是一种连接葡萄糖分解代谢和脂肪酸/胆固醇生成的关键生化酶。线粒体三羧酸循环产生的柠檬酸通过转运蛋白SLC25a1运输至胞浆后，由ACLY将其裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸。乙酰辅酶A是脂肪酸和胆固醇从头合成的底物，也是组蛋白乙酰化的重要乙酰基供体。高脂血症和2型糖尿病患者等肝脏中脂质从头合成异常升高，对肝脂肪变性以及高脂血症的病理发生发展贡献显著。长期营养过剩所致ACLY表达及活性异常，ACLY被认为是治疗脂质代谢紊乱及肝纤维化的极具潜力的药物靶标。

合作团队以烯基二羧酸类化合物为基础，经过结构优化、体外靶点活性测试及功能评价，获得具有良好成药前景的口服候选药物326E。临床前研究发现，候选药物326E作为前药进入肝细胞后，经长链脂酰辅酶A合成酶（ACSLs）转化为326E-CoA，后者竞争性结合ACLY的CoA底物口袋，有效抑制ACLY活性。体内药效学研究发现，候选药物326E多次给药可显著改善ApoE-/-小鼠、金黄地鼠、恒河猴等非临床模型的高胆固醇血症；长期给药显著减少ApoE-/-小鼠主动脉斑块沉积。326E在临床前研究中展现出良好的药代动力学特征及安全性。药理机制研究表明，326E抗高胆固醇血症，其一是通过抑制ACLY活性减少脂肪酸和胆固醇的从头合成，进而下调肝脏脂质分泌；其二是通过抑制ACLY活性促进肝脏胆固醇外排蛋白ABCG5/8的表达，促进胆固醇从肝脏外排至胆囊及粪便。以上两个途径缓解了肝脏胆固醇累积及血浆中LDL-c的含量，有效改善了高胆固醇血症的疾病进程（图1）。

该项目已与博骥源（上海）生物医药有限公司达成合作协议，实现了成果转化，2022年2月获得临床批件，5月入组首例受试者，现已完成全部单次给药剂量给药递增研究SAD（8个剂量组，58人）、食物影响FE研究（14人，100 mg）,多次给药剂量递增MAD（2个剂量组，24人）已完成最后一个剂量组入组，预计将在2023年3月启动患者疗效探索性研究。

图1. 新型ACLY小分子抑制剂326E改善高胆固醇血症及作用机制示意图

上海药物所谢治富副研究员、张梅副研究员和硕士研究生宋倩为本文的第一作者，烟台新药创制山东省实验室南发俊研究员、上海药物所李静雅研究员为本文共同通讯作者。同时，该项工作还得到了上海药物研究所代谢性疾病研究中心李佳研究员、药物代谢研究中心钟大放研究员及陈笑艳研究员、药物制剂研究中心李亚平研究员、药物质量控制与固体化学研究中心陈东英研究员及梅雪峰研究员、神经精神疾病研究中心高召兵研究员等团队的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金面上项目、中国科学院战略性先导科技专项（A类）、上海市科委生物医药领域科技支撑项目、上海市“科技创新行动计划”自然科学基金项目、新药研究国家重点实验室开放项目及临港实验室项目等资助。

      全文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.06.011

（供稿部门：南发俊课题组，尹建朋）